双子座得肺病

近日，百时美施贵宝公布了两项令人期待的肺癌一线双免疫研究最新数据，证实免疫“双子星”— 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够为患者带来显著生存获益。CheckMate-227 临床试验第一部分的三年随访数据证实，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（简称“O+Y”）一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）能为所有PD-L1表达水平的患者带来持久且深度的生存获益，而该试验也成为了目前为止NSCLC患者中随访时间最长的III期免疫联合一线治疗研究。另一项CheckMate-9LA临床试验数据则表明，与单独化疗相比，一线O+Y联合有限疗程化疗能够降低疾病早期进展风险，持续改善转移性NSCLC患者的总生存。这些结果将于5月29日至31日在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）在线年会上进行口头报告。

由于确诊以来的第一次系统治疗方案对患者的治疗和预后极其重要，晚期肺癌的一线治疗一直备受瞩目。为了减轻化疗的痛苦，提高患者生活质量，使患者的获益最大化，科学界一直对“弱化疗”或“去化疗”的抗肿瘤替代方案孜孜以求。其中，纳武利尤单抗作为全球第一个上市的PD-1抑制剂，与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗一同在“去化疗”的历程中扮演了重要的角色，上述两项重磅研究数据就是有力的佐证，下面就由小编为你慢慢道来。

3年长生存，CheckMate 227“O+Y”双免疫持续获益

O+Y是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，具有潜在协同作用机制，针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助消灭肿瘤细胞：伊匹木单抗帮助激活和增殖T细胞，而纳武利尤单抗有助于现有的T细胞发现肿瘤。伊匹木单抗激活的某些T细胞可以分化为记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。这为二者的联合和后续疗效的取得奠定了基础。

CheckMate 227是一项开放性III期临床研究，评估以纳武利尤单抗为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的情况。该研究第一部分入组的患者根据PD-L1表达水平，以1%为界，分为PD-L1≥1%和PD-L1＜1%两个群体。

此次公布的该研究第1部分的3年随访结果显示，欧狄沃联合伊匹木单抗一线治疗转移性NSCLC能持续改善患者的总生存期（OS）以及其他疗效指标。

3年随访期，O+Y双免疫持续获益：在中位随访时间超过3年（43.1个月）的情况下，O+Y一线治疗能使PD-L1≥1%的转移性NSCLC患者持续获益。在该治疗群体中，接受O+Y治疗的患者3年OS率为33%，显著高于化疗组（22%）。此外，O+Y被证实可延缓此类患者的疾病进展或死亡时间，患者3年无进展生存率（PFS）为18%，也就意味着接近2成患者在用药3年时仍处于获益阶段，而化疗组这一数据仅为4%。O+Y双免疫组合为转移性NSCLC患者带来的长久获益，进一步验证了一线治疗晚期NSCLC的优势。

无论PD-L1是否表达，均能获益： CheckMate-227结果表明，PD-L1≥1％患者中，对O+Y有应答者，有接近40%患者在应答开始后3年仍持续应答。6个月出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者，有70%在3年后仍然存活，而因生存曲线随时间延长越来越趋于水平，这部分患者很有可能获得更长的生存时间，超过5年、10年都是有可能的。而对PD-L1 <1％的患者，O+Y组患者的3年OS率为34％，显著优于单纯化疗的15%。自治疗开始出现应答且3年后仍然产生应答的患者比例为O+Y组 34% vs 化疗组0％。这表明，无论PD-L1表达状况如何，患者都能从O+Y组合中持续获益，O+Y组合的临床应用具有很大的普适性。

至少3年长程随访期，安全性良好：在至少3年长程随访期间，O+Y组合的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。其中低剂量的伊匹木单抗规避了双免毒副反应增加的潜在风险。

全球首个双免疫疗法获批，开创免疫治疗新格局

基于CheckMate-227临床研究1a的前期数据，美国时间2020年5月15日，美国食品药品监督管理局批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于转移性非小细胞肺癌成人患者（PD-L1≥1% 且无EGFR 或ALK基因突变）的一线治疗。这是全球首个也是唯一一个肺癌一线治疗的双免疫疗法。对于无EGFR或ALK驱动基因突变的肺癌患者，只要是PD-L1表达≥1%，都可以一线使用这两种免疫检查点抑制剂药物，从而可以免于化疗，在显著延长生存期的同时拥有更好的生活质量。

CheckMate-9LA “ O+Y”联合有限疗程化疗开启晚期NSCLC一线治疗新模式，疗效安全“双丰收”

CheckMate-9LA是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，该研究在不考虑患者PD-L1表达水平与组织学类型的情况下，评估与单独化疗相比（最多四个周期，适用的患者后续可选培美曲塞进行维持治疗），纳武利尤单抗（360mg，每三周一次）与伊匹木单抗（1 mg/kg，每六周一次）联合化疗（两个周期）一线用于转移性NSCLC患者的疗效。主要研究终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。次要关键研究终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），并且该试验基于生物标志物进行了疗效分析。CheckMate-9LA研究标志着O+Y同步两周期化疗新模式在NSCLC一线治疗中拉开帷幕。

此次公布的CheckMate-9LA研究首次报告结果显示，欧狄沃联合伊匹木单抗及两个周期的同步化疗，用于转移性NSCLC患者一线治疗能够为其带来具有显著统计学意义及临床意义的生存获益。该研究达到了主要及关键次要研究终点。与单用化疗相比，双免疫联合化疗改善了患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

对主要研究终点总生存期（OS）的预设期中分析结果显示，随访最少8.1个月时，与单用化疗相比，欧狄沃联合伊匹木单抗及两个周期化疗能够使患者的死亡风险降低31%。此外，在更长的随访期（最少12.7个月），与单用化疗相比，该联合治疗方式能够为患者带来持续的OS获益（中位OS：15.6个月vs 10.9个月）。在关键的患者亚组中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，所有疗效评估均显示出临床获益。

O+Y同步2个周期化疗打造全新治疗模式，安全和疗效达到平衡：安全性和疗效一直是对新疗法考量的两个关键指标。CheckMate-9LA研究结果表明，O+Y同步2周期化疗的全新方案，既降低满疗程化疗带了的全身毒副反应，又有效激活肿瘤特异性免疫反应，达到了安全性和疗效的平衡，在临床应用是可行的。

2个周期的化疗可强化O+Y早期疗效：化疗导致癌细胞的免疫原性细胞死亡，进一步激活机体免疫系统，从而增强抗肿瘤免疫治疗的疗效。O+Y同步2周期化疗的获益，正是基于这一理念。特别是肿瘤负荷较大、易发生超进展时，2周期化疗的强化至关重要。

死亡风险下降，且无论PD-L1表达和组织学类型如何均可获益：与单纯化疗相比，加入有限疗程化疗将有望降低疾病早期进展的风险。在关键的患者亚组中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，所有疗效评估均显示出临床获益。最少12.7个月随访时，无论患者PD-L1表达水平如何，O+Y联合有限疗程化疗均可改善患者的OS。在PD-L1 <1%和PD-L1≥1%的患者中，死亡风险分别降低38%和 36%。此外，在使用O+Y双免疫联合化疗的患者中，1年PFS率为33%，单用化疗者仅为18%。O+Y双免疫联合化疗组患者的ORR为38%，单用化疗患者的ORR为25%。这些数据进一步证明O+Y同步2周期化疗的疗效并能使患者长期受益，且适用人群广泛。

O+Y同步2个周期化疗，安全性良好：纳武利尤单抗（360mg，每3周一次）与低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周一次）联合两个周期化疗的安全性特征与免疫治疗及化疗用于一线NSCLC治疗的已知安全事件谱一致，使用安全可靠。

小结和展望

目前，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已成为多种晚期肿瘤治疗的标准方案，O+Y方案的免疫组合已经被批准用于多个肿瘤类型，包括部分肺癌、黑色素瘤，肾癌，结直肠癌，肝癌等。

作为随访时间最长的双免疫III期临床研究以及全新模式的治疗选择，CheckMate-227和CheckMate-9LA为NSCLC “去化疗”和“弱化疗”提供了新的思路，颠覆了肿瘤免疫治疗的既有理念。相信以O+Y为基础的双免联合治疗方案不但能为晚期NSCLC患者带来长期生存获益，同时也将为我们提供方向性的指引。